Пересадка кишечной микробиоты при аллергии, аутизме и аутоиммунных заболеваниях. Часть 2

Ориентировочное время чтения: 20 мин.
 
Ссылка на статью будет выслана вам на E-mail:
Введите ваш E-mail:

Продолжение русского перевода статьи “Fecal Transplants for Allergies, Autism, and Autoimmune Disease”.
Начало статьи читайте здесь: Пересадка кишечной микробиоты при аллергии, аутизме и аутоиммунных заболеваниях. Часть 1

Аутизм

Ось “кишечник-мозг”, или двунаправленная система связи между кишечником и мозгом, действующая через нейроэндокринные, нейроиммунные и вегетативные пути, является тем средством, при помощи которого кишечная микробиота влияет на развитие мозга и на поведение высшего порядка (45). Таким образом, дисфункция кишечника, которая часто сопровождает расстройства аутистического спектра (РАС), может способствовать развитию его неврологической симптоматики. По сравнению с контрольной группой, в фекалиях у детей с аутизмом обнаруживается более высокое содержание клостридий и жвачных бактерий, а также неспорообразующих анаэробов и микроаэрофильных бактерий (46).

В одном открытом исследовании 18 детей с аутизмом прошли двухнедельную антибактериальную терапию с последующим очищением кишечника и ТФМ, состоящей из ударной дозы и более низких поддерживающих доз в течение двух месяцев (47). Исследователи наблюдали снижение на 80% желудочно-кишечных симптомов, таких как динамические изменение кишечника, боли в животе и расстройство желудка, которое сохранялось при повторном тестировании два месяца спустя (47). Эти желудочно-кишечные улучшения сопровождались расширением таксонов бактерий, таких типов, как Bifidobacterium, Prevotella и Desulfovibrio, а также общим бактериальным разнообразием, которое сохранялось после повторного измерения спустя два месяца (47).

Важно отметить, что трансплантация вызвала значительное улучшение симптомов при РАС, таких как аберрантная речь, гиперактивность, раздражительность, вялость, стереотипность, общение и социализация, причем средний возраст развития увеличился на 1,4 года (47). Использование ТФМ при РАС также подтверждается клиническими исследованиями улучшений при аутизме, когда детям делают ТФМ или вводят культуры бактероидов и клостридий (48).

Аутоиммунные расстройства

Нарушение регуляции плотных контактов клеток, или динамического цитоскелетного архитектурного белка между клетками кишечника, которые регулируют перемещение молекул через кишечный барьер, является предпосылкой к развитию всех аутоиммунных заболеваний (13). Дисбактериоз может нарушать плотные контакты, что приводит к прохождению антигенных пищевых частиц, токсических агентов, микроорганизмов и бактериальных побочных продуктов через просвет кишечника, провоцируя иммунные реакции, которые могут стать самонаправленными и завершиться аутоиммунитетом (13). Поэтому восстановление равновесия в микробиоте кишечника, которое, в свою очередь, сможет поспособствовать восстановлению  слизистой, является вполне рабочей стратегией для остановки аутоиммунных реакций.

Например, при синдроме Шегрена и системной красной волчанке (СКВ) одним из основных внутриклеточных собственных антигенов, против которых вырабатываются аутоантитела, является антиген А синдрома Шегрена (СШ), также известный как Ro60, который состоит из комплекса рибонуклеопротеин-РНК (19, 49). Ro60 связан со тяжестью симптомов и с чувствительностью к солнцу при вышеупомянутых расстройствах (19). Т-лимфоциты, которые сохраняют иммунные реакции против этого аутоантигена, активируются белком, выделяемым обитателем кишечника, Escherichia coli (E. coli) (50). Соответственно, «иммунные реакции на микробиоту кишечника могут играть ключевую роль в инициации аутоиммунитета при СКВ и СШ», что указывает на возможную роль ТФМ (19).

В другом случае было показано, что ТФМ устраняет симптомы аутоиммунного заболевания идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), а также нормализует уровень тромбоцитов, клеток, которые способствуют свертыванию крови и являются мишенью для иммунной атаки в таком состоянии (51). Аналогичным образом, у трёх пациентов с рассеянным склерозом (РС), получавших ТФМ по поводу хронического запора, нормализовался процесс дефекации, значительно улучшились двигательные симптомы, позволившие им ходить, и восстановилась мочевыделительная функция, так что внутренние катетеры больше не требовались (48). Похожим образом в другом отчете описана пациентка, которая в течение 22 лет страдала миоклонус-дистонией, двигательным расстройством с быстрыми мышечными сокращениями, повторяющимися движениями и патологическими позами. После ТФМ у женщины произошло улучшение на 90%, что «позволило ей вернуться к работе и выполнять мелкие двигательные задачи, такие как пить из чашки, застегивать пуговицы и одеваться» (48).

Эти результаты могут быть применимы и к другим аутоиммунным заболеваниям, поскольку было доказано, что повышенная проницаемость кишечника является триггером для каждого аутоиммунного заболевания, в том числе ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, инсулинозависимого диабета, рассеянного склероза и анкилозирующего спондилита (13). Кроме того, существует хорошо изученная связь между кишечными патогенами и возникновением аутоиммунных расстройств, таких как Yersinia enterocolitica и Prevotella copri при тиреоидите Хашимото и ревматоидном артрите, соответственно (52, 53).

Аллергические заболевания

Аналогично гигиенической гипотезе, микробиотическая гипотеза аллергических заболеваний постулирует, что вызванные антибиотиками и диетой изменения в комменсальной микрофлоре в промышленно развитых странах привели к увеличению частоты аллергических заболеваний дыхательных путей (54). Эта теория обоснована, поскольку микробиота играет важную роль в формировании иммунной системы и установлении иммунологической толерантности в слизистой оболочке (54). Исследования подтверждают, что воздействие антибиотиков в раннем возрасте, кесарево сечение и искусственное вскармливание, каждый из этих факторов изменяют нормальную колонизацию желудочно-кишечного тракта микроорганизмами, коррелируют с развитием атопических заболеваний, таких как аллергия, астма и пищевые реакции (55, 56).

Согласно изучению животных, «присутствие комменсальных бактерий имеет решающее значение для обеспечения нормального созревания, комплектования клеток, и контроля аллергического воспаления дыхательных путей» (57, с. 198). У мышей, которые не были естественным образом колонизированы кишечной микробиотой, известной как стерильные или гнотобиотические мыши, воздействие аллергенов приводит к большему количеству инфильтрирующих белых кровяных телец, таких как эозинофилы, а также к увеличению местной продукции воспалительных цитокинов и аллерген-ассоциированных антител, что указывает на повышенную иммунную реакцию и более тяжелое аллергическое заболевание (57). Поэтому в отношении аллергических заболеваний Сюй и его коллеги (2015) предполагают, что «использование ТФМ представляется перспективным в восстановлении иммунного гомеостаза путём переноса сложного сообщества бактерий, которое является более стабильным и обладает большей способностью к колонизации» (19).

Безопасность и проблемы трансплантации фекальной микробиоты

В настоящее время грубый процесс отбора доноров основывается скорее на исключении, чем на включении, дисквалифицируя доноров, имеющих факторы риска дисбактериоза, сопутствующих заболеваний или инфекционных заболеваний (41). Некоторые доноры лучше других, но оптимальные донорские характеристики и микробную экосистему ещё только предстоит выяснить (41). В будущем доноры и реципиенты могут подвергаться скринингу на наличие совместимых энтеротипов или определенных профилей кишечной флоры (41). Появились также сообщения о случаях перенятия реципиентами личностных черт доноров, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований.

Несмотря на непривлекательный характер процедуры фекальной трансплантации, опросы показали, что большинство (85%) респондентов указали, что они были бы готовы пройти эту процедуру вместо приема антибиотиков при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile, демонстрируя, что общественное восприятие улучшается (58). Профессиональное обучение о достоинствах ТФМ в преодолении целого спектра расстройств имеет важное значение, так как 94% опрошенных подтвердили, что они были бы готовы получить ТФМ, если бы это рекомендовал врач (58).

По сравнению с иммунодепрессантами, биологическими агентами и стероидной терапией, часто назначаемыми для лечения аутоиммунных заболеваний, неблагоприятные последствия фекальной трансплантации являются незначительными и самоограничивающимися и, как было подтверждено документально, включают лихорадку, спазмы в животе, вздутие живота и чувство сытости, газ, диарею и кровь в стуле (Кунде и др., 2013). Хотя ТФМ не является панацеей, он представляет собой жизнеспособную альтернативу или дополнительный подход для тех пациентов, которые не реагируют на менее инвазивные меры лечения кишечника, такие как противовоспалительная диета, ферментированные и пребиотические продукты, противомикробные травы и пробиотические добавки.

Это исследование находится на начальной стадии, однако оно обещает быть полезным людям, страдающим от широкого спектра изнурительных заболеваний, поскольку микробиота играет центральную роль в обеспечении здоровья или порождении болезней.

Ссылки на использованные материалы (на англ. яз)
  1. Bhala, N. et al. (2013). Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. The Lancet, 382(9894), 769-779.
  2. Montenegro, L. et al. (2014). Non steroidal anti-inflammatory drug induced damage on lower gastro-intestinal tract: is there an involvement of microbiota? Current Drug Safety, 9(3), 196-204.
  3. Seto, C.T. et al. (2014). Prolonged use of a proton pump inhibitor reduces microbial diversity: implications for Clostridium difficile susceptibility. Microbiome, 2(1), 42.
  4. Wallace, J. L. et al. (2011). Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology, 141(4), 1314-1322.
  5. Lo, W. K., & Chan, W.W. (2013). Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 11(5), 483-490.
  6. Janarthanan, S. et al. (2012). Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. American Journal of Gastroenterology, 107(7), 1001-1010.
  7. Khanna, S., & Tosh, PK. (2014). A clinician’s primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clinic Proceedings, 89, 107-114.
  8. Tracey, K.J. (2017). The inflammatory reflex. Nature, 420, 853-859.
  9. Salonen, A., Palva, A., & de Vos W.M. (2009). Microbial functionality in the human intestinal tract. Frontiers in Bioscience (Landmark Ed), 14, 3074-3084.
  10. Sender, R., Fuchs, S., & Milo, R. (2016). Revisited estimates for the number of human and bacterial cells in the body. PLOS Biology, 14(6), e1002533.
  11. Belkaid, Y., & Hand, T. (2014). Role of the Microbiota in Immunity and inflammation. Cell, 157(1), 121-141.
  12. Tappenden, K.A., & Deutsch, A.S. (2007). The physiological relevance of the intestinal microbiota—contributions to human health. Journal of the American College of Nutrition, 26(6), 679S-683S.
  13. Fasano, A. (2012). Leaky gut and autoimmune disease. Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 42(1), 71-78.
  14. Lucky, D. et al. (2013). The role of the gut in autoimmunity. Indian Journal of Medical Research,138, 732-743.
  15. Russell, S.L., & Finlay, B.B. (2012). The impact of gut microbes in allergic diseases. Current Opinions in Gastroenterology, 28, 563-569.
  16. Tilg, H., & Kaser, A. (2011). Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. Journal of Clinical Investigations, 121, 2126-2132.
  17. Zhao, L. (2013). The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nature Reviews Microbiology, 11, 639-647.
  18. Hornig, M. (2013). The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness. Current Opinions in Rheumatology, 25, 488-795.
  19. Xu, M-Q. et al. (2015). Fecal microbiota transplantation broadening its application beyond intestinal disorders. World Journal of Gastroenterology, 21(1), 102-111. doi: 10.3748/wjg.v21.i1.102
  20. Cammarota, G., Ianiro, G., & Gasbarrini, A. (2014). Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: A systematic review. Journal of Clinical Gastroenterology, 48(8), 693-702.
  21. Bakken, J.S. et al. (2011). Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 9, 1044-1049.
  22. Borody, T.J., & Khoruts, A. (2012). Fecal microbiota transplantation and emerging applications. National Reviews in Gastroenterology and Hepatology, 9, 88-96.
  23. Zipursky, J.S. et al. (2012). Patient attitudes towards the use of fecal microbiota transplantation in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Clinical Infectious Disease, 55, 1652-1658.
  24. Zhang, F. et al. (2012). Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? American Journal of Gastroenterology, 107, 1755.
  25. Eiseman, B. et al. (1958). Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery, 44, 854-859.
  26. Surawicz, C.M. et al. (2013). Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. American Journal of Gastroenterology, 108, 478-498.
  27. van Nood, E. et al. (2014). Fecal microbiota transplantation: facts and controversies. Current Opinions in Gastroenterology, 30, 34-39.
  28. Qin, J. et al. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 464, 59-65.
  29. Round, J.L., & Mazmanian, S.K. (2009). The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. National Reviews in Immunology, 9, 313-323.
  30. Khoruts, A. et al. (2010). Changes in the composition of the human fecal microbiome after bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. Journal of Clinical Gastroenterology, 44, 353-360.
  31. Gevers, D. et al. (2014). The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe, 15, 382-392.
  32. Andoh, A. et al. (2009). Faecal microbiota profile of Crohn’s disease determined by terminal restriction fragment length polymorphism analysis. Alimentary Pharmacological Therapies, 29, 75-82.
  33. Baumgart, M. et al. (2007). Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn’s disease involving the ileum. International Society for Microbial Ecology Journal, 1, 403-18.
  34. Favier, C. et al. (1997). Fecal beta-D-galactosidase production and Bifidobacteria are decreased in Crohn’s disease. Digestive Disease Science, 42, 817-22.
  35. Walker, A.W., & Lawley, T.D. (2013). Therapeutic modulation of intestinal dysbiosis. Pharmacological Research, 69, 75-86.
  36. Willing, B. et al. (2009). Twin studies reveal specific imbalances in the mucosa-associated microbiota of patients with ileal Crohn’s disease. Inflammatory Bowel Disease, 15, 653-60.
  37. Round, J.L et al. (2011). The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science, 332, 974-9977.
  38. Atarashi, K. et al. (2011). Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science, 331, 337-341.
  39. Kao, D. et al. (2014). Fecal microbiota transplantation inducing remission in Crohn’s colitis and the associated changes in fecal microbial profile. Journal of Clinical Gastroenterology, 48(7), 625-628. doi: 10.1097/MCG.0000000000000131.
  40. Mao, R. et al. (2012). Fecal calprotectin in predicting relapse of inflammatory bowel diseases: a meta-analysis of prospective studies. Inflammatory Bowel Diseases, 18(10), 1894-1899.
  41. Borody, T.J., Finlayson, S., & Paramsothy, S. (2014). Is Crohn’s Disease Ready for Fecal Microbiota Transplantation? Journal of Clinical Gastroenterology, 48(7), 582-583.
  42. Bennet, J.D., & Brinkman, M. (1989). Treatment of ulcerative colitis by implantation of normal colonic flora. Lancet, 1, 164.
  43. Anderson, J.L., Edney, R.J., & Whelan, K. (2012). Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology Therapies, 36(6), 503-516. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05220.x.
  44. Colman, R.J., & Rubin, D.T. (2014). Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of Crohn’s and Colitis, 8(12), 1569-1581. doi: 10.1016/j.crohns.2014.08.006.
  45. Li, N. et al. (2017). [Efficacy analysis of fecal microbiota transplantation in the treatment of 406 cases with gastrointestinal disorders]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi, 20(1), 40-46.
  46. Finegold, S.M. et al. (2002). Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clinical Infectious Disease, 35, S6-S16.
  47. Kang, D-W. et al. (2017). Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. BioMed Central, 5(10), https://doi.org/10.1186.s40168-016-0225-7
  48. Aroniadis, O.C., & Brandt, L.J. (2013). Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Current Opinion in Gastroenterology, 29(1), 79-84.
  49. Kyriakidis, N.C. et al. (2015). A comprehensive review of autoantibodies in primary Sjögren’s syndrome: Clinical phenotypes and regulatory mechanisms. Journal of Autoimmunity, 51, 67-74.
  50. Szymula, A. et al. (2014). T cell epitope mimicry between Sjögren’s syndrome Antigen A (SSA)/Ro60 and oral, gut, skin and vaginal bacteria. Clinical Immunology, 152, 1-9.
  51. Borody, T.J., Campbell, J., & Torres, M. (2011). Reversal of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) with fecal microbiota transplantation (FMT). American Journal of Gastroenterology, 106, S352.
  52. Brady, D.M. (2013). Molecular mimicry, the hygiene hypothesis, stealth infections, and other examples of disconnect between medical research and the practice of clinical medicine in autoimmune disease. Open Journal of Rheumatology and Autoimmune Diseases, 3, 33-39.
  53. Scher, J.U. et al. (2013). Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. ELife, 2, e01202.
  54. Noverr, M.C., & Huffnagle, G.B. (2005). The ‘microflora hypothesis’ of allergic diseases. Clinical Experiments in Allergy, 35(12), 1511-1520.
  55. Stensballe, L.G. et al. (2013). Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. Journal of Pediatrics, 162, 832-838.
  56. Tollånes, M.C. et al. (2008). Cesarean section and risk of severe childhood asthma: a population-based cohort study. Journal of Pediatrics, 153(1), 112-116. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.01.029.
  57. Herbst, T. et al. (2011). Dysregulation of allergic airway inflammation in the absence of microbial colonization. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, 184(2), 198-208. doi: 10.1164/rccm.201010-1574OC.
  58. Zipursky, J.S. et al. (2012). Patient attitudes toward the use of fecal microbiota transplantation in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Clinical Infectious Disease, 55(12), 1652-1658. doi: 10.1093/cid/cis809.
  59. Kunde, S. et al. (2013). Safety, tolerability, and clinical response after fecal transplantation in children and young adults with ulcerative colitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 56(6), 597-601. doi: 10.1097/MPG.0b013e318292fa0d.

Автор: Али Левер (Ali Le Vere), бакалавр Биологии Человека и Психологии, старший исследователь GreenMedInfo.
Источник: GreenMedInfo
Перевод: Басарева Алёна специально для МедАльтернатива.инфо

Материалы в тему


Мы распространяем правду и знания. Если вы считаете нашу работу полезной и готовы оказать финансовую помощь, то вы можете перевести любую посильную для вас сумму. Это поможет распространению правдивой информации о раке и других болезнях и может спасти чьи-то жизни. Участвуйте в этом важном деле помощи людям!

Оставьте комментарий

Войти с помощью: