Главная » Статьи
30 апреля 2022
 | 

Официально признано: Витамин D снижает частоту аутоиммунных заболеваний

Ориентировочное время чтения: 27 мин.
 
Ссылка на статью будет выслана вам на E-mail:
Введите ваш E-mail:

А также краткий обзор растущего объёма знаний о витамине D 

ОМНС (OMNS) (17 февраля 2022 г.), исследование витамина D и Омега-3, проведённое под руководством Гарварда (VITAL), недавно опубликовало результаты, показывающие значительное (22%) и статистически значимое (p = 0,05, отношение рисков = 0,78 95% ДИ = 0,61 — 0,99) снижение частоты аутоиммунных заболеваний у пожилых людей, принимающих 2000 МЕ (50 мкг) [витамина D] в день в течение 5 лет. [1] Это было крупное общенациональное исследование с участием 12 786 мужчин в возрасте 50 лет и старше и 13 085 женщин в возрасте 55 лет и старше. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Британский медицинский журнал отмечает: «Клиническая важность этого исследования высока, потому что это хорошо переносимые, нетоксичные добавки, а другие эффективные методы лечения для снижения частоты аутоиммунных заболеваний отсутствуют». В 2017 году Национальный институт здравоохранения (NIH) подсчитал, что 23,5 миллиона американцев, > 7% населения, страдали от аутоиммунного заболевания. НИЗ отметил, что их распространённость, по-видимому, растёт. [2]

Демонстрируя высокую распространённость дефицита и недостаточности витамина D в США, 13% участников исследования VITAL имели уровни витамина D < 20 нг/мл (50 нмоль/л) в начале исследования, а 45% имели уровни < 30 нг/мл (75 нмоль/л).. Подгруппа участников (1644 человека) проверила уровень витамина D через год после начала исследования. В совокупности у участников, принимавших 2000 МЕ витамина D, уровень витамина D увеличился на 40% до 41,8 нг/мл (104,5 нмоль/л), в то время как участники группы плацебо из соевого масла оставались на уровне исходного уровня (30,7 нг/мл, 77,1 нмоль/л). Сильные стороны этого исследования включают его размер и разнообразие; его построение как проспективного, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования — «золотой стандарт» для исследований медицинских препаратов; его базовое измерение уровня витамина D в крови и последующее тестирование выборки участников, вместо того, чтобы просто полагаться на оценки потребления; использование значимой, безопасной дозы, более чем в два раза превышающей рекомендуемую дозу витамина D в США, и её продолжительность со средним временем наблюдения 5,3 года.

«Р-Значения» являются выражением степени вероятности того, что результаты эксперимента, проверяющего гипотезу, обусловлены случайностью. Вообще говоря, чем ниже значение P, тем выше надёжность данных.

Но исследования питательных веществ требуют иных подходов, чем исследования лекарств. [3,4,5] Слабым местом исследования VITAL было отсутствие оценки синергетических питательных веществ. Кроме того, с уважением к принципу биохимической индивидуальности Роджера Уильямса [6] было бы интересно и полезно сравнить результаты для каждого диапазона уровней витамина D, достигнутых после вмешательства с фиксированной дозой (например, стратификация участников по достигнутым уровням витамина D < 20, 20 — 29, 30-39, 40-49, 50-59). Однако для этого потребовалось бы больше измерений, что увеличило бы расходы на испытание.

3 “Д” для оценки витамина D (и любого питательного вещества):

Доза — сколько питательного вещества попало в кровь/ткань; достиг ли индивидуум и поддерживал ли достаточный или терапевтический уровень.

Рекомендуемая ежедневная доза в США (2010) Рекомендации 220 экспертов по приёму витамина D [7] Личные добавки витамина D3 193 экспертов по приёму витамина D [7]

*не включает профессора, принимающего 200,000 IU в день для аутоиммунного заболевания
0 — 12 месяцев 400 IU / день 2000 — 4000 IU/ день Диапазон = 0 — 50,000 IU/день

29 принимают ≥ 10,000 IU/день

Среднее = 5,175 IU/день

Медиана* = 4000 IU/день

Мода** = 4000 IU/день
1 — 70 лет 600 IU / день
71+ лет 800 IU / день
Беременность или ГВ 600 IU / день
Люди с почечной недостаточностью должны более тщательно отслеживать уровни витамина D

Корректировка воздействия солнечного света, потребления D3 и кофакторов для поддержания уровня витамина D в диапазоне 40-60 нг/мл связана с более низким риском аутоиммунных, респираторных и других заболеваний. Уровни в крови до 100 нг/мл, как правило, безопасны при достаточном количестве витамина К2.

Ежедневное потребление витамина D, необходимое из всех источников (солнечный свет, пища и / или добавки) для достижения 97,5% людей: 20 нг/мЛ = 3,875 МЕ D3 (97 мкг); 30 нг/мЛ = 6200 D3 (155 мкг) [7]

*Медиана — число, характеризующее выборку  набор чисел.

**Мода — значение во множестве наблюдений, которое встречается наиболее часто.

Длительность — как долго поддерживался достаточный или терапевтический уровень. Витамин D обладает обширными эпигенетическими эффектами, воздействуя на более чем 3000 генов. Было подсчитано, что до 3-4% генома может находиться под влиянием витамина D. Эти генетические влияния могут быть особенно важны во время внутриутробного развития плода. [8] Период полураспада активной формы витамина D составляет около 4 часов, а период полураспада предгормональной формы витамина D составляет 2-3 недели. Однако может потребоваться ещё больше времени, чтобы эффекты белков из генов, повышающих и понижающих регуляцию витамином D, оказали своё биологическое воздействие. Применима концепция Брюса Эймса о «белках долголетия». [9] При насыщении полным набором питательных веществ клеточный метаболизм способен расширяться от производства только белков выживания к производству дополнительных белков, которые он назвал «белками долголетия». По этим причинам важно поддерживать уровень витамина D в здоровом диапазоне на постоянной основе, а не ждать, пока наступит болезнь. Когда необходима спасательная терапия, кальцифедиол (25OHD) повышает уровень активного витамина D быстрее, чем холекальциферол (D3). [10-12] (см. https://www.orthomolecular.org/resources/omns/v17n17.shtml и https://www.orthomolecular.org/resources/omns/v16n55.shtml для обсуждения поддержки питания при критических заболеваниях).

Динамические взаимодействия — поддерживались ли достаточные уровни синергетических кофакторов? Магний необходим на восьми этапах метаболизма витамина D. [13,14] Внутриклеточный селеноцистеин также может быть фактором, ограничивающим выработку и функционирование витамина D. Увеличение глутатиона и цистеина может увеличить выработку витамина D даже без приёма витамина D или воздействия солнечного света. В свою очередь, витамин D увеличивает выработку нескольких селенопротеинов. [15-17] Витамин С и цинк также способствуют действию витамина D, и важно сбалансировать витамин D с витамином К2, чтобы гарантировать, что мобилизованный кальций попадает туда, где он необходим, а не откладывается в артериях. 100 мкг K2 на каждые 5000 МЕ D3 — это хорошее соотношение для хорошего самочувствия. [18,19]

В исследованиях контроль тоже имеет значение. В этом же ЖИЗНЕННО важном исследовании также рассматривались эффекты приёма 1000 мг омега-3 в день по сравнению с плацебо. Было отмечено снижение частоты аутоиммунных заболеваний на 15% по сравнению с контрольной группой. Однако это не достигло статистической значимости. Интересно, что оливковое масло, которое, как известно, обладает противовоспалительными свойствами и является источником витамина К, использовалось в качестве плацебо для сравнения. Вполне возможно, что выбор неинертного плацебо притупил сигнал об истинной пользе от вмешательства омега-3.

Витамин D: влияние на иммунную систему

Исследование VITAL добавляет важную информацию о пользе витамина D для иммунной системы. Витамин D регулирует гомеостаз кальция и фосфатов в организме. Кальций важен не только для крепких костей. [20-23] Мобилизованный ионизированный кальций необходим для мышечных сокращений, передачи нервных импульсов, передачи сигналов клеткам, свёртывания крови, иммунной функции и катализации сотен ферментативных реакций по всему организму. Почти все клетки в организме имеют рецепторы витамина D (РВД). Кишечник, кости, почки, паращитовидные железы и иммунные клетки (Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки, макрофаги) имеют высокие уровни РВД. Фермент CYP27B1, который продуцирует активную форму витамина D и лиганд для РВД, также широко экспрессируется во многих клетках по всему организму. Печень и почки вырабатывают большую часть активного витамина D в организме, однако активированные иммунные клетки также будут вырабатывать 1,25 (OD) 2D, когда присутствует субстрат 25OHD для превращения в активный гормон. Паратиреоидный гормон (ПТГ) регулирует выработку активной формы витамина D в неиммунных клетках. Активная выработка витамина D в иммунных клетках не зависит от ПТГ, а вместо этого регулируется цитокинами и доступностью прегормона 25OHD в локальной клеточной среде.

Витамин D оказывает важное влияние на многие фазы врождённой ветви иммунной системы (клеточная, комплементарная, антимикробные пептиды, лектины, аспекты иммунитета, не продуцирующие антитела), а также на адаптивную ветвь иммунной системы (аспекты иммунитета, продуцирующие антитела). Адаптивная ветвь иммунной системы состоит из двух основных фаз. Эффекторная фаза включает выработку антител, в то время как регуляторная фаза включает удаление В-клеток, продуцирующих антитела, которые перекрёстно реагируют с собственными клетками. Соответствие между антителом и антигеном не всегда является точным. Даже у здоровых людей есть самореактивные клоны В-клеток. [24] Может существовать сходство между «чужеродным» антигеном и элементом мембраны клетки-хозяина, или антитело может перекрывать мембранную часть неоантиген-мембранного комплекса. Когда В-клетки с этими самореагирующими или самоперекрещивающимися антителами стимулируются к массовому делению и выработке своих антител, они должны быть уничтожены регуляторными иммунными клетками (регуляторные T-клетки), чтобы свести к минимуму самоповреждение. Дисбаланс или дисфункция в регуляторной фазе адаптивного иммунного ответа является основным механизмом аутоиммунных заболеваний у людей. [25] Интересно, что несколько чувствительных областей тела, таких как мозг, передняя камера глаз и яички, лишены адаптивных иммунных реакций. Риск сопутствующего ущерба от выработки антител в этих областях слишком велик.

Активная форма витамина D: [26,27]

  • Увеличивает выработку кателицидина и дефензина
  • Уменьшает созревание дендритных клеток, экспрессию молекул, представляющих антиген HLA DR, и экспрессию молекул ко-стимуляции, таких как CD40, CD80 и CD86
  • Уменьшает количество лимфоцитов Th1, Th9, Th17, уменьшая уровень IL-2, IL-6, IFN-гамма, IL-12, IL-17, IL-23
  • Увеличивает выработку регуляторных T-клеток и выработку цитокина IL-10
  • Увеличивает выработку и поддержание клеток иммунной памяти

Общий эффект заключается в более сильном врожденном иммунном ответе и более безопасном адаптивном иммунном ответе.

Краткая история клинических наблюдений за витамином D

  • В 1903 году Нильс Риберг Финсен получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине «в знак признания его вклада в лечение заболеваний»…с помощью концентрированного светового излучения, благодаря чему он открыл новое направление для медицинской науки» [28].
  • Санатории и рыбий жир были обычным средством лечения туберкулёза и других инфекций на протяжении многих десятилетий. [29]
  • Два исследования, проведённые в Южной Каролине за последнее десятилетие, показали значительное снижение преждевременных родов (на 57% меньше, 95% ДИ ОР = 0,22 — 0,83, и на 62% меньше, р = 0,002) у женщин с уровнем витамина D ≥ 40 нг/мл по сравнению с женщинами с уровнем витамина D < 20 нг/мл. [30,31]
  • Объединённый анализ более 2300 женщин старше 55 лет из рандомизированного контролируемого исследования и проспективного когортного исследования показал, что участники с уровнем витамина D ≥ 40 нг /мл имели на 67% более низкий риск инвазивного рака по сравнению с участниками с уровнем витамина D < 20 нг/мл. [32] Аналогичные результаты были получены при раке молочной железы, когда людей с уровнем витамина D >60 нг/мл сравнивали с людьми с уровнем витамина D < 20 нг/мл. [33]
  • В 2018 году исследовательская группа VITAL trial опубликовала заключение о том, что 2000 МЕ дополнительного витамина D в день не влияют на риск развития рака. [34] Тем не менее, их данные показывают снижение риска развития рака на 25% после первых 2 лет исследования. [35]
  • В 2014 году был опубликован мета-анализ 32 исследований, показавший более высокий риск смертности от всех причин у людей с уровнем витамина D = 30 нг/мл по сравнению с людьми с уровнем витамина D > 30 нг/мл (Отношение рисков = 1,9, 95% ДИ = 1,6 — 2,2, р=0,001). [36]
  • От туберкулёза до COVID: 
    • Два недавних испанских исследования по лечению острого Covid-19 показали эффективность кальцифедиола для снижения госпитализации в отделение интенсивной терапии и смертности. [11-12]
    • В феврале 2022 года ретроспективное исследование в Израиле 253 последовательных взрослых, поступивших в больницу для лечения инфекции SARS-CoV-2 с измерением уровня витамина D за 14-730 дней до поступления, показало больший риск тяжелого заболевания (48,1% против 10%) и смерти (25,6% против 5%) у лиц с уровнем витамина D < 20 нг/мЛ по сравнению с ≥ 20 нг/мл. [33] Это было последующее исследование большого ретроспективного контролируемого популяционного исследования, связывающего дефицит витамина D с более высоким риском заражения Covid-19. [37,38] Исследования, проведённые в трёх разных странах, показали связь между дефицитом селена и тяжёлым течением заболевания SARS-CoV-2 [39-41]. Несмотря на то, что в настоящее время установлена взаимосвязь между витамином D и селенопротеинами, не было опубликовано ни одного исследования, в котором измерялись бы как селен, так и витамин D у пациентов с SARS-CoV-2.
    • Исследование, опубликованное в феврале 2022 года в Мексике, показало улучшение выживаемости пациентов с высоким риском SARS-CoV-2, поступивших в больницу, при получении дополнительной питательной поддержки. [42] Семеро (17,5%) из 40 пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь, умерли, в то время как среди 40 получавших специальную пищевую поддержку умер только 1 (2,5%). Дополнительная питательная поддержка состояла из:
      • B-комплекс: 10 мг цианокобаламина, 100 мг тиамина и 100 мг пиридоксина вводят внутримышечно каждые 24 ч в течение первых 5 дней.
      • Одна упаковка в комплексе принимается перорально после утреннего приёма пищи, а другая — после вечернего приёма пищи, разведённая в 400 мл воды каждая, в течение всего вмешательства в течение максимум 21 дня. Каждый комплекс содержал: Спирулина Максима 2,5 г, фолиевая кислота 5 мг, глютамин 5 г, растительный белок 10 г, пивные дрожжи, амарант, аскорбиновая кислота 1 г, цинк 20 мг, селен 100 мкг, холекальциферол (D3) 2000 МЕ, ресвератрол 200 мг, Омега-3 жирные кислоты 1 г, L-аргинин 750 мг, инулин 20 г и магний 400 мг.
      • Пробиотики: Saccharomyces boulardii 500 мг ежедневно в течение 6 дней перорально
    • Обширная серия публикаций, опубликованных в 2021 году, показала преимущества витамина D при лечении Covid-19 и других серьёзных заболеваний. См. «Лучшие статьи о витамине D в 2021 году: преимущества, игнорируемые в то время, когда они наиболее необходимы» Уильяма Б. Гранта, доктора философии. https://orthomolecular.org/resources/omns/v18n02.shtml

Краткое заключение:

Витамин D важен для широкого спектра функций в биологии человека с момента зачатия и далее. Теперь у нас есть больше доказательств, указывающих на важность поддержания уровня витамина D в диапазоне 40-60 нг / мл, наряду с поддержанием адекватных уровней синергических питательных веществ для борьбы с инфекциями, поддержания полезного иммунитета, а также для предотвращения вредных аутоиммунных реакций.

    1. Ссылки:
    1. Hahn J, Cook NR, Alexander EK, et al. (2022) Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ 376:e066452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35082139
    2. NIH Autoimmune Diseases Coordinating Committee: Autoimmune Diseases Research Plan, March 2005. https://www.niaid.nih.gov/sites/default/files/adccfinal.pdf
    3. Heaney RP. (2014) Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutr Rev 72:48-54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24330136
    4. Smith RG. (2022) Vitamins and Minerals for Lowering Risk of Disease: Adding to the Evidence. Orthomolecular Medicine News Service. https://orthomolecular.org/resources/omns/v17n10.shtml
    5. Cheng RZ. (2020) Covid-19 Highlights the Shortcomings of Evidence-based Medicine. J Orthomol Med. 35:1-7. https://isom.ca/article/covid-19-highlights-the-shortcomings-of-evidence-based-medicine
    6. Williams RJ (1998) Biochemical Individuality. McGraw Hill; 1st edition (September 11, 1998) ISBN-13: 978-0879838935
    7. Over 200 Scientists, Doctors, & Leading Authorities Call For Increased Vitamin D Use To Combat COVID-19 Scientific evidence indicates vitamin D reduces infections & deaths. Open Letter #VitaminDforAll, October 2020. https://vitamind4all.org/letter.html
    8. Wagner CL and Hollis BW (2018) The Implications of Vitamin D Status During Pregnancy on Mother and her Developing Child. Front Endocrinol. 9:500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30233496
    9. Ames BN (2018) Prolonging healthy aging: Longevity vitamins and proteins. Proc Nat Acad Sci USA 115:10835-10844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30322941
    10. Bouillon R, Quesada-Gomez JM (2021) Vitamin D Endocrine System and COVID-19. JBMR Plus. 5:e10576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34950831
    11. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, et al. (2020) Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 203:105751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871238
    12. Nogues X, Ovejero D, Pineda-Moncusí M, et al. (2021) Calcifediol Treatment and COVID-19-Related Outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 106:e4017-e4027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097036
    13. Dean C (2017) The Magnesium Miracle, 2nd Ed. Ballantine Books. ISBN-13 : 978-0399594441
    14. Deng X, Song Y, Manson JE, et al. (2013) Magnesium, vitamin D status and mortality: results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med 11:187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23981518
    15. Jain SK, Parsanathan R, Achari AE, et al. (2018) Glutathione Stimulates Vitamin D Regulatory and Glucose Metabolism Genes, Lowers Oxidative Stress and Inflammation, and Increases 25-Hydroxy-Vitamin D Levels in Blood: A Novel Approach to Treat 25-Hydroxyvitamin D Deficiency. Antioxid Redox Signal. 29:1792-1897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30160165
    16. Alvarez JA, Chowdhury R, Jones DP, et al. (2014) Vitamin D status is independently associated with plasma glutathione and cysteine thiol/disulphide redox status in adults. Clin Endocrinol (Oxf) 81:458-466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628365
    17. Parsanathan R, Jain SK. (2019) Glutathione deficiency induces epigenetic alterations of vitamin D metabolism genes in the livers of high-fat diet-fed obese mice. Sci Rep. 9:14784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31616013
    18. Flore R, Ponziani FR, Di Rienzo TA, et al. (2013) Something more to say about calcium homeostasis: the role of vitamin K2 in vascular calcification and osteoporosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 17:2433-2440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24089220
    19. Schwalfenberg GK. (2017) Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health. J Nutr Metab. 2017:6254836. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28698808
    20. Bikle DD. (2016) Extraskeletal actions of vitamin D. Ann N Y Acad Sci. 1376:29-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27649525
    21. Aranow C (2011) Vitamin D and the Immune System. J Investig Med. 59:881-886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21527855
    22. Fan YG, Pang ZQ, Wu TY, et al. (2020) Vitamin D deficiency exacerbates Alzheimer-like pathologies by reducing antioxidant capacity. Free Radic Biol Med. 161:139-149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33068737
    23. Gönen MS, Alaylioglu M, Durcan E, et al. (2021) Rapid and Effective Vitamin D Supplementation May Present Better Clinical Outcomes in COVID-19 (SARS-CoV-2) Patients by Altering Serum INOS1, IL1B, IFNg, Cathelicidin-LL37, and ICAM1. Nutrients 13:4047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34836309
    24. Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I. (2006) Immunology. 7th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier.
    25. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK (2015) Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 125:2228-2233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25893595
    26. Cantorna MT, Snyder L, Lin Y0D, Yang L. (2015) Vitamin D and 1,25(OH)2D Regulation of T-cells. Nutrients 7:3011-3021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25912039
    27. Looman KIM, Jansen MAE, Voortman T, et al. (2017) The role of vitamin D on circulating memory T cells in children: The generation R Study. Pediatr Allergy Immunol. 28:579-587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28686349
    28. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1903. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1903/summary
    29. Williams C. (1849) On the use and administration of cod-liver oil in pulmonary consumption. London Journal of Medicine 1849, 1:1-18.[Google Scholar]
    30. Wagner CL, Baggerly C, McDonnell S, et al. (2016) Post-hoc Analysis of Vitamin D Status and Reduced Risk of Preterm Birth in Two Vitamin D Pregnancy Cohorts Compared with South Carolina March of Dimes 2009-2011 rates. J Steroid Biochem Mol Biol. 155:245-251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26554936
    31. McDonnell SL, Baggerly KA, Baggerly CA, et al. (2017) Maternal 25(OH)D concentrations >40 ng/mL associated with 60% lower preterm birth risk among general obstetricalpatients at an urban medical center. PLoS One 12: e0180483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28738090
    32. McDonnell SL, Baggerly C, French CB, et al. (2016) Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations >40 ng/mL Are Associated with >65% Lower Cancer Risk: Pooled Analysis of Randomized Trial and Prospective Cohort Study. PLoS One 11:e0152441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27049526
    33. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, et al. (2018) Breast cancer risk markedly lower with serum 25- hydroxyvitamin D concentrations > 60 vs < 20 ng/mL (150 vs. 50 nmol/L); Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort. PLoS One 13:e0199265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29906273
    34. Manson JE, Cook NR, Manson I-ML, et al. (2019) Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 380:33-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415629
    35. GrassRoots Health Nutrient Research Institute. Risk Reduction with Vitamin D and Omega-3: VITAL Trial Results (2018). https://www.grassrootshealth.net/document/risk-reduction-vitamin-d-omega-3-vital-trial-results-2018
    36. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB, et al. (2014) Meta-analysis of All-cause Mortality According to Serum 25-Hydroxyvitamin D. Am J Public Health. 104:e43-e50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24922127
    37. Dror AA, Morozov N, Daoud A, et al. (2022) Pre-infection 25-hydroxyvitamin D3 levels and association with severity of COVID-19 illness. PLoS One 17:e0263069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113901
    38. Israel A, Cicurel A, Feldhamer I, et al. (2022) Vitamin D deficiency is associated with higher risks for SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity: a retrospective case-control study. Intern Emerg Med. 2022 Jan 9; 1-11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35000118
    39. Heller RA, Sun Q, Hackler J et al. (2021) Prediction of survival odds in COVID-19 by zinc, age, and selenoprotein P as composite biomarker. Redox Biology 38:101764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33126054
    40. Moghaddam A, Heller RA, Sun Q, et al. (2020) Selenium deficiency is associated with mortality risk from COVID-19. Nutrients 12:2098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32708526
    41. Zhang J, Taylor EW, Bennett K, et al. (2020) Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China. Am J Clin Nutr. 111:1297-1299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342979
    42. Leal-Martínez F, Abarca-Bernal L, García-Pírez A, et al. (2022) Effect of a Nutritional Support System to Increase Survival and Reduce Mortality in Patients with COVID-19 in Stage III and Comorbidities: A Blinded Randomized Controlled Clinical Trial. Int J Environ Res Public Health 19:1172. https://doi.org/10.3390/ijerph19031172