Природные вещества, которые борются со злокачественной меланомой

Общепризнанная ныне медицина даёт мало надежды в борьбе со смертельной злокачественной меланомой, но в фармакопее природы есть множество продуктов питания, растительных компонентов и витаминов с доказанной противомеланомной активностью 

Злокачественная меланома кожи, один из наиболее агрессивных видов опухолей, составляет 75% случаев смерти от рака, и её заболеваемость растёт во всём мире (1, 2). В Северной Америке она стала наиболее распространённой формой рака среди населения в возрасте от 25 до 29 лет (3). При раннем выявлении стандартом медицинской помощи является хирургическое иссечение первичного участка. Однако метастатическая меланома, при которой опухолевые клетки отделяются от первичного очага роста и распространяются в отдалённые органы, как известно, устойчива к обычному облучению, иммунотерапии и химиотерапии (3).

Даже после хирургического удаления рецидив является весьма вероятной возможностью, и методы лечения, используемые биомедицинской парадигмой, имеют ограниченный успех (4). Обычно применяемые методы лечения включают алкилирующий ДНК химиотерапевтический агент дакарбазин, который имеет частоту отклика на лечение от 10 до 26%, большинство из которых являются частичными и сопровождаются побочными эффектами, включая анемию, тошноту, нейтропению и тромбоцитопению (5). Более селективные методы лечения, такие как ингибиторы BRAF, предназначенные для небольшого процента пациентов с прогрессирующей меланомой с генетической мутацией BRAF V600, связаны с широко распространённой резистентностью и развитием других видов рака, включая кератоакантому и плоскоклеточный рак, в качестве побочных эффектов (6).

При метастатической меланоме пятилетняя выживаемость является весьма удручающей и составляет менее 25% (6). Тем не менее, основываясь на фактических данных, существуют природные вещества, с подтверждёнными научной литературой эффектами против меланомы, которые могут быть использованы в качестве дополнительного подхода наряду с другими многосторонними стратегиями.

Одуванчик

Хотя в наше время одуванчик, или тараксакум лекарственный, считается надоедливым садовым сорняком, он долгое время был одним из основных продуктов традиционной китайской, ближневосточной и индейской народной медицины (3, 7, 8). Он использовался традиционными медицинскими системами при заболеваниях органов пищеварения, почек, печени и селезёнки, а также при опухолях лёгких, молочной железы и матки (7). Одуванчик известен в холистической медицине как средство для детоксикации, но также является противовоспалительным, антиоксидантным, антиангиогенным (предотвращает рост кровеносных сосудов, которые снабжают опухоли питательными веществами), антиноцицептивным (уменьшает ощущение боли) и противораковым средством (3).

Исследования показали, что одуванчик превращает клетки меланомы мыши из пролиферативного фенотипа, который характеризует бесконтрольное клеточное деление роста опухоли, в дифференцированный фенотип, представляющий восстановление нормального клеточного цикла (9, Salem et al., 2004). Лупеол-а, тритерпеновое соединение в одуванчике, которое, как было обнаружено, вызывает этот эффект, является цитостатическим, что означает, что оно подавляет рост и размножение клеток (9).

Также было показано, что Taraxacum japonicum, вид одуванчика, произрастающий в Японии, подавляет две стадии канцерогенеза, а именно инициацию и продвижение опухоли (10). Был сделан вывод, что тритерпеноидное соединение, называемое таксастеролом, содержащееся в одуванчике, является химиопрепаратом, то есть агентом, который замедляет или предотвращает развитие рака (10). В исследовании in vitro исследователи предполагают, что экстракт корня одуванчика представляет собой новый химиотерапевтический агент, поскольку он избирательно вызывает апоптоз или запрограммированную гибель клеток в клетках меланомы человека, сохраняя при этом нераковые клетки (3). Не только остаются незатронутыми здоровые клетки, но и “клетки меланомы сохраняют сигналы к совершению самоубийства ещё долго после того, как DRE [экстракт корня одуванчика] был удалён из системы” (3).

По мнению исследователей, различные соединения в корне одуванчика, включая тритерпены, сесквитерпены, кумарины и фенольные соединения, вероятно, работают синергически, вызывая противораковые эффекты (3). Они приходят к выводу: “Мы считаем, что этот нетоксичный экстракт можно в срочном порядке начать использовать для лечения с помощью продуктов из одуванчика, которые уже имеются в продаже в виде чая и добавок… как химиотерапевтическое средство против агрессивных химиорезистентных видов рака” (3). Однако тем, у кого аллергия на амброзию, может потребоваться осторожность, так как одуванчик может быть перекрестно реактивным, поскольку оба они относятся к семейству сложноцветных (Asteraceae).

Кофе

Повреждения от солнечных ожогов, вызванные ультрафиолетовым излучением, которые представляют собой мощный фактор риска развития меланомы, устраняются кофеином, который вызывает эффект, подобный солнцезащитному крему, в исследованиях на грызунах. Кофеин не только подавляет рост клеток меланомы in vitro и in vivo, но также регулирует самоубийство клеток, также известное как апоптоз, вызванное воздействием ультрафиолета. Это эффективно улучшает чистку организма от дефектных предраковых клеток (1).

В одном эпидемиологическом исследовании были собраны данные 74 666 женщин, участвовавших в Исследовании здоровья медсестер, 89 220 женщин, участвовавших во II исследовании здоровья медсестер, и 39 424 мужчин, участвовавших в последующем исследовании медицинских работников, охватывающем более 4 миллионов человеко-лет наблюдения (1). После корректировки на смешанные переменные было обнаружено, что высокое потребление кофеина (≥ 393 мг/сут) было связано с более низким риском развития злокачественной меланомы кожи, чем при низком потреблении (< 60 мг/сут). Эта корреляция была особенно заметна у женщин, где высокое потребление кофеина снижало риск на 22% по сравнению с низким потреблением (1).

Обратная зависимость между потреблением кофеина и риском развития меланомы также была более очевидной для меланом, возникающих на анатомических участках, таких как голова, шея и конечности, которые подвергаются большему воздействию солнца, по сравнению с участками на туловище, обычно изолированными от солнца (1).

Ашваганда

Основной продукт в традиционных медицинских системах Аюрведы и Унани, ашваганда или Withania somnifera — это адаптогенная трава, которая повышает неспецифическую устойчивость к химическим, биологическим и физическим воздействиям, повышает выживаемость во время стресса и противодействует патологии (11). Исторически он использовался для увеличения энергии и лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как артрит и ревматизм (12). В дополнение к своим антистрессовым эффектам ашваганда классифицируется как антиоксидант, средство против паркинсонизма, омолаживающее, противоязвенное и противоопухолевое средство (Halder et al., 2015). Фактически, он проявляет противоопухолевые эффекты в клетках молочной железы человека, предстательной железы, почек, поджелудочной железы, фибросаркомы, лейкемии и аденомы лёгких мыши (13).

Примечательно, что неочищенный водный экстракт ашваганды снижал жизнеспособность клеток злокачественной меланомы человека в зависимости от дозы и срока лечения (13). Появились морфологические изменения в клетках, обработанных ашвагандой, такие как образование апоптотических телец, образование ядерных пузырьков и фрагментация ДНК, указывающие на то, что ашваганда индуцировала запрограммированную гибель клеток в клеточных линиях меланомы (13). Авторы приходят к выводу, что экстракт ашваганды проявлял мощный химиотерапевтический эффект или цитотоксическое действие на клетки злокачественной меланомы человека (13).

Омела

Не ограничиваясь только рождественской романтикой, праздничное растение омела, полупаразитарный вечнозеленый кустарник, обычно используется в комплементарной терапии рака в Центральной Европе (14). С древних времен она воспринималась как мистическое растение и в средние века использовалась при заболеваниях селезёнки и почек (15). Омела также обладает антигипертензивным, противоревматическим, антидиабетическим и антиоксидантным действиями, а с начала двадцатого века она используется в качестве средства против рака (15).

Хотя испытания на людях спорны, исследования in vivo и in vitro выявили противоопухолевые эффекты омелы против острого лимфобластного лейкоза, различных карцином и клеток меланомы (15, 16, 17). Кроме того, омела увеличивает выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы, а также раком молочной железы и гинекологическими заболеваниями в исследованиях на людях (18). В одном систематическом обзоре были проанализированы 23 контролируемых клинических испытания омелы при раке, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, половых органов, головы и шеи, почек, лёгких и желудка, а также глиомы и меланомы (19). Хотя результаты были неоднозначными и была выявлена неоднородность исследований, было зарегистрировано статистически значимое увеличение выживаемости и качества жизни в восьми и трёх исследованиях соответственно (19).

В другом обзоре 22 из 26 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и все 10 из 10 проанализированных не-РКИ сообщили, что омела улучшила качество жизни у пациентов со злокачественными заболеваниями (20). Омела также уменьшает побочные эффекты обычных циторедуктивных методов лечения (20). При совместном использовании с традиционными методами лечения омела последовательно улучшала “способность справляться с усталостью, сном, истощением, тошнотой, рвотой, аппетитом, депрессией, беспокойством, увеличивала энергию, работоспособность и эмоциональное и функциональное благополучие в целом” (20, с.142).

Особенно актуальным для рака является иммуномодулирующий эффект экстракта омелы, поскольку омела может усиливать как гуморальные (опосредованные антителами), так и клеточные иммунные реакции при введении больным раком (21), потенциально увеличивая способность иммунной системы устранять рак. Фактически, в модели меланомы у мышей омела оказывала своё противораковое действие, стимулируя секрецию сигнальной молекулы, называемой интерлейкин-12 (IL-12), которая заставляет иммунные клетки в селезёнке размножаться (22), повышая иммунную защиту от рака. Кроме того, исследователи утверждают, что “полисахариды, присутствующие в самой траве и в ягодах, повышают фагоцитарную активность гранулоцитов и макрофагов в экспериментах in vitro”, что повышает способность иммунных клеток поглощать и уничтожать дефектные или опухолевые клетки (15, с. 378).

Предполагается, что водорастворимые лектины омелы являются активными противораковыми компонентами растения, наряду с полисахаридами, фенольными соединениями и вискотоксинами (14, 23). Лектины, в частности, индуцируют запрограммированную гибель клеток или апоптоз в линиях раковых клеток и проявляют прямую цитотоксическую (убивающую раковые клетки) активность (15). Коммерческие методы водной экстракции из омелы не способны извлекать нерастворимые в воде тритерпеноиды, которые оказывают противомеланомное действие (24).

Однако одно исследование на мышах с использованием нового метода получения экстрактов омелы, обогащенных тритерпеноидами, показало, что этот сорт усиливает противоопухолевые эффекты омелы (14). По сравнению с контрольной группой, которая имела густую сеть кровеносных сосудов, окружающих опухоль, экстракт омелы и солюбилизированные тритерпеноиды вызывали антиангиогенные эффекты, вызывая разрушение кровеносных сосудов вокруг опухоли, предотвращая доставку питательных веществ в опухоль (14). В этой модели экстракты омелы привели к значительному подавлению роста опухоли, что было дополнительно усилено комбинированным лечением тритерпеноидами (14).

Ростки брокколи

Сульфорафан — это изотиоцианатное соединение, содержащееся во всех овощах семейства крестоцветных, таких как руккола, брокколи, брюссельская капуста, капуста, цветная капуста, мангольд, листовая капуста, редис, брюква, репа, васаби и кресс-салат. Однако он особенно концентрирован в ростках брокколи, которые содержат в 10-100 раз больше глюкорафанина, чем в созревших растениях, который представляет собой глюкозинолат сульфорафана (25). Модели in vitro и in vivo демонстрируют, что сульфорафан индуцирует апоптоз, или самоубийство клеток, в клетках меланомы, на что указывают предсказуемые морфологические изменения, которые происходят при гибели клеток, такие как конденсация и фрагментация генетического материала и этап клеточной разборки, называемый мембранным блеббингом (26).

В модели на животных, когда сульфорафан вводили одновременно с развитием меланомы, “наблюдалось 95,5%-ное ингибирование образования узлов опухоли лёгкого и увеличение продолжительности жизни животных с метастатическими опухолями на 94,06%” (27). На механистическом уровне сульфорафан предотвращал инвазию клеток меланомы во вторичные участки путём ингибирования активации матриксных металлопротеиназ (MMPs), ферментов, которые гидролизуют или разрушают внеклеточные белки, такие как коллагены и эластин, и позволяют опухолям мигрировать (27).

Исследователи заключают: “Эти результаты повышают вероятность того, что SFN [сульфорафан] может быть многообещающим кандидатом для молекулярно-направленной химиотерапии против меланомы” (26, с. 332).

Витамин С

Гонсалес и его коллеги (2012) предложили революционную биоэнергетическую теорию канцерогенеза, которая утверждает, что рак возникает, когда клетки возвращаются к более примитивному фенотипу, благоприятствующему неконтролируемой пролиферации и иммортализации клеток (28). Это происходит как адаптивная реакция, обеспечивающая выживание в суровой клеточной среде и токсичной внешней среде, которая так резко отличается от той, в которой мы эволюционировали (28).

Раковые клетки прибегают к неэффективному производству энергии посредством гликолиза на основе цитозоля вместо кислородзависимого окислительного фосфорилирования на основе митохондрий, которое является основным генератором энергии в организме (29). Одна из причин, по которой злокачественные клетки переключаются на ферментацию или анаэробные (независимые от кислорода) процессы производства энергии, связана с дефектным потенциалом митохондриальной мембраны, который может быть исправлен витамином С (29).

В этом отношении аскорбат, водорастворимый витамин С, может быть полезен, увеличивая поток электронов через митохондрии, восстанавливая выработку энергии таким образом, что может произойти апоптоз раковых клеток, который является энергоемким процессом (29). Витамин С также оптимизирует клеточную дифференцировку и межклеточную коммуникацию, которые нарушаются при раке и способствуют росту опухоли (29).

Кроме того, витамин С усиливает пролиферацию и активность лимфоцитов, или белых кровяных телец, и предотвращает окислительное повреждение, которое могло бы привести к дальнейшей митохондриальной дисфункции (30, 31). Кроме того, витамин С усиливает противораковые эффекты лизосом, органелл для удаления мусора, которые находятся внутри белых кровяных телец, которые контролируют гибель и выживание клеток и делают раковые клетки уязвимыми для путей гибели (32, 33).

Аналогичным образом, витамин С способствует образованию коллагена, который может изолировать опухоли, подавлять их рост и предотвращать метастазирование опухоли (30). Подобным же образом, витамин С препятствует действию гиалуронидазы, фермента, который разрушает соединительную ткань и позволяет опухолям распространяться, чтобы отгородить опухоль основным веществом (30).

Примечательно, что высокие концентрации витамина С избирательно токсичны для опухолей, но не для нормальных тканей (6). В частности, он оказывает противораковое действие, способствуя образованию перекиси водорода (активных форм кислорода) во внеклеточном пространстве, которая может образовывать другие свободные радикалы, такие как альдегиды и гидроксильные радикалы, которые, в свою очередь, ставят под угрозу жизнеспособность клеток (34). Перекись водорода не только генерирует разрывы двухцепочечной ДНК, что вызывает гибель раковых клеток, но также привлекает иммунные клетки к месту опухоли для уничтожения раковых клеток (35, 36). В то время как нормальные клетки имеют достаточный уровень каталазы, фермента для детоксикации перекиси водорода и предотвращения повреждения клеток, злокачественные клетки испытывают дефицит этого антиоксидантного фермента, содержание каталазы в них в 10-100 раз меньше, чем в здоровых клетках (37).

В 1970-х годах лауреат Нобелевской премии Лайнус Полинг провёл эксперименты, продемонстрировавшие, что терапия высокими дозами витамина С продлевает выживаемость больных раком в четыре раза по сравнению с контрольной группой (38). В другом исследовании “все клеточные линии меланомы были чувствительны к цитотоксичности, опосредованной аскорбатом”, и “фармакологический аскорбат превосходил или эквивалентен дакарбазину в качестве противоопухолевого средства” (6, с. 193). В клетках меланомы мыши аскорбиновая кислота индуцировала апоптоз, действуя как прооксидант и повышая внутриклеточные уровни активных форм кислорода, что нарушало мембранный потенциал и приводило к гибели клеток (39).

Исследователи утверждают: “Хотя АА [аскорбиновая кислота] сама по себе может быть недостаточным вмешательством в лечение большинства активных видов рака, она, по-видимому, улучшает качество жизни и продлевает выживаемость, и её следует рассматривать как часть протокола лечения для всех пациентов с раком” (29, стр. 31). Внутривенное введение витамина С является оптимальным, поскольку пероральные добавки вряд ли приведут к образованию концентраций в плазме, необходимых для уничтожения опухолевых клеток (37). Комбинация витамина С с другой митохондриальной поддержкой, такой как витамины группы В, магний, коэнзим Q10 (CoQ10), ацетил L-карнитин, альфа-липоевая кислота, пирролохинолинхинон (PQQ), D-рибоза, креатин и фосфолипиды, была бы идеальной для устранения метаболических нарушений, наблюдаемых при раке (38, 40).

Полифенолы

Полифенолы, которые представляют собой вторичные метаболиты растений, которые эволюционировали как защитные механизмы против вредителей и ультрафиолетового излучения, обеспечивают защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза, нейродегенеративных расстройств и рака (41). Было выяснено, что катехин, полифенол, содержащийся в зелёном чае, делает коллаген устойчивым к деградации ферментом коллагеназой млекопитающих (42). Поэтому исследователи протестировали различные полифенолы, чтобы выяснить, могут ли они ингибировать деградацию базальной мембраны, которая необходима для метастазирования меланомы в лёгкие (43).

Для метастазирования опухолевые клетки должны высвобождаться из первичной опухоли в кровоток, прилипать к внеклеточному матриксу и проникать во вторичный участок через протеолитическое расщепление базальной мембраны или волокнистого слоя соединительной ткани, который отделяет эпителиальные клетки от основной собственной пластинки (43). Наконец, злокачественные клетки прикрепляются к вторичному участку, и рост опухоли возобновляется (43). Однако метастазирование можно было бы остановить, если бы был предотвращён какой-либо из этапов этого последовательного процесса (43).

В этом эксперименте куркумин из специи куркумы и эллаговая кислота, которая в изобилии содержится в красном винограде, были непосредственно токсичны для клеток меланомы даже при низких концентрациях, что указывает на их противораковый потенциал (43). Кроме того, многие из полифенолов значительно уменьшали метастазирование меланомы в лёгкие, при этом куркумин, катехин, рутин (из инжира, яблок и чая), эпикатехин (из тёмного шоколада), а также нарингин и нарингенин (из грейпфрута) уменьшали колонии опухолей лёгких на 89.28%, 82.2%, 71.2%, 61%, 27.2%, и 26,1% соответственно (43). В порядке перечисления эти полифенолы увеличивали продолжительность жизни животных на 142.85%, 80.81%, 63.59%, 55.29%, 26.6%, и 27,18% (43).

Наилучшей стратегией было бы получение полифенольных соединений из цельных пищевых источников, чтобы получить синергетические эффекты других активных компонентов. Как правило, чем сильнее пигментирован фрукт или овощ, тем выше содержание полифенолов. Полифенолы подавляют рак посредством плейотропных механизмов, включая “эстрогенную/антиэстрогенную активность, антипролиферацию, индукцию остановки клеточного цикла или апоптоза, предотвращение окисления, производство ферментов детоксикации, регуляцию иммунной системы хозяина, противовоспалительную активность и изменения в клеточной передаче сигналов” (41).

Пребывание на солнце

Для тех, у кого в семейном анамнезе есть меланома, и заинтересованных в профилактике, пребывание на солнце является спорной темой. По словам исследователей, “Было задокументировано, что роль солнечного света в меланоме различается в зависимости от анатомического расположения, что подтверждает гипотезу о том, что меланомы могут возникать различными этиологическими путями” (1).

Хотя частота солнечных ожогов, вызванных ультрафиолетовым (УФ) излучением, представляет собой один из основных факторов риска (44), взаимосвязь между воздействием солнца и риском развития меланомы является непростой. Продолжительное исследование, в котором в течение 15 лет наблюдалось 38 000 женщин, фактически показало, что постоянное пребывание на солнце защищает от злокачественной меланомы, в то время как периодическое пребывание на солнце повышает риск развития меланомы (45). Вопреки распространённому мнению, воздействие солнца оказалось защитным, поскольку оно также коррелировало со значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин (45). Таким образом, обычная изоляция от солнца явно вредна, но всё же следует соблюдать правила безопасного загара, чтобы избежать ожогов и потенциального ущерба.

Несмотря на недостаточность исследований на людях, страдающие раком теперь не могут дождаться, когда исследования будут внедрены в клиническую практику и приняты в качестве стандарта медицинской помощи. Учитывая нетоксичный характер вышеупомянутых вмешательств, их можно легко включить в арсенал методов, используемых для лечения рака, в качестве элементов многогранного подхода, который касается диеты, физических упражнений, сна, стресса, социальной поддержки, скрытых инфекций, гормонального баланса, детоксикации и митохондриальной дисфункции.

1. Ссылки:
   Shaowei, W. et al. (2015). Caffeine Intake, Coffee Consumption, and Risk of Cutaneous Malignant Melanoma. Epidemiology, 26(6), 898-908.
   Jerant, A.F., Johnson, J.T., & Caffrey, T.J. (2000). Early detection and treatment of skin cancer. American Family Physician, 62, 357-368. https://dx.doi.org/10.1080/14786419.2015.1022776
   Chatterjee, S.J. et al. (2010). The effect of dandelion root extract in inducing apoptosis in drug-resistant melanoma cells. Evidence Based Complementary and Alternative Medicine. doi: 10.1155/2011/129045
   Soengas, M.S., & Lowe, S.W. (2003). Apoptosis and melanoma chemoresistance. Oncogene, 22(20), 3138-3151.
   Chapman, P.B. et al. (1999). Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology, 17, 2745-2751.
   Serrano, O.K. et al. (2015). Antitumor effect of pharmacologic ascorbate in the B16 murine melanoma model. Free Radical Biology Medicine, 86, 193-203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032.
   Sigstedt, S.C. et al. (2008). Evaluation of aqueous extracts of Taraxacum officinale on growth and invasion of breast and prostate cancer cells. International Journal of Oncology, 32(5), 1085-1090.
   Sweeney, B. et al. (2005). Evidence-based systematic review of dandelion (Taraxacum officinale) by natural standard research collaboration. Journal of Herbal Pharmcology, 5(1), 79-93.
   Hata, K. et al. (2000). Differentiation-inducing activity of lupeol, a lupane-type triterpene from Chinese dandelion root (Hokouei-kon), on a mouse melanoma cell line. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 23(8), 962-967.
   Takasaki, M. et al. (1999). Anti-carcinogenic activity of Taraxacum plant. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 22(6), 602-610.
   Singh, N. et al. (1982). Withania somnifera (Ashwagandha) A rejuvenator herbal drug which enhances survival during stress (An adaptogen). International Journal of Crude Research, 3, 29-35.
   Singh, N. et al. (1976). Evaluation of ‘adaptogenic’ properties of Withania somnifera. Proceedings of the Indian Pharmacological Society, 17.
   Halder, B., Singh, S., & Thakur, S.S. (2015). Withania somnifera Root Extract Has Potent Cytotoxic Effect against Human Malignant Melanoma Cells. PLoS One, 10(9), e0137498.
   Strüh, C.M. et al. (2013). Triterpenoids Amplify Anti-Tumoral Effects of Mistletoe Extracts on Murine B16.F10 Melanoma In Vivo. PLoS One, 8(4), e621688. doi: 10.1371/journal.pone.0062168
   Nazaruk, J., & Orlikowski, P. (2016). Phytochemical profile and therapeutic potential of Viscum album L. Natural Product Resaerch, 30(4), 373-385.
   Thies, A. et al. (2005). Influence of mistletoe lectins and cytokines induced by them on cell proliferation of human melanoma cells in vitro. Toxicology, 207, 105–116.
   Thies, A. et al. (2008). Low-dose mistletoe lectin-I reduces melanoma growth and spread in a scid mouse xenograft model. British Journal of Cancer, 98, 106–112.
   Kienle, G.S. et al. (2009). Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. Journal of Experimental Clinical Cancer Research, 28(1), 79. doi:10.1186/1756-9966-28-79.
   Kienle, G.S. et al. (2003). Mistletoe in cancer — a systematic review on controlled clinical trials. European Journal of Medical Research, 8(3), 109-119.
   Kienle, G.S., & Kiene, H. (2010). Review article: Influence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review of controlled clinical studies. Integrateve Cancer Therapies, 9(2), 142-157. doi: 10.1177/1534735410369673.
   Gardin, N.E. (2009). Immunological response to mistletoe (Viscum album L.) in cancer patients: a four-case series. Physiotherapy Research, 23(3), 407-411. doi: 10.1002/ptr.2643
   Duong Van Huyen, J-P. et al. (2006). Interleukin-12 is associated with the in vivo anti-tumor effect of mistletoe extracts in B16 mouse melanoma. Cancer Letters, 243(1), 32-37. doi: 10.1016/j.canlet.2005.11.016
   Beuth, J. (1997). Clinical relevance of immunoactive mistletoe lectin-I. Anticancer Drugs, 8(Suppl 1), S53-S55.
   Jäger, S. et al. (2007). Solubility studies of oleanolic acid and betulinic acid in aqueous solutions and plant extracts of Viscum album L. Planta Medicine, 73, 157-162.
   Fahey, J.W., Zhang, Y., & Talalay, P. (1997). Broccoli sprouts: an exceptionally rich source of inducers of enzymes that protect against chemical carcinogens. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 94, 10367-10372.
   Hamsa, P. T., Thejass, P., & Kuttan, G. (2011). Induction of apoptosis by sulforaphane in highly metastatic B16F-10 melanoma cells. Drug Chemistry and Toxicology, 34(3), 332-340.
   Thejass, P., & Kuttan, G. (2006). Antimetastatic activity of sulforaphane. Breast Cancer Research Treatment, 99(3), 333-340.
   Gonzalez, M.J. et al. (2012). The bio-energetic theory of carcinogenesis. Medical hypotheses, 79(4), 433-439.’
   Gonzalez, M.J. et al. (2010). Mitochondria, energy and cancer: The relationship with Asocrbic acid. Journal of Orthomolecular Medicine, 25, 29-38.
   Cameron, E., Pauling, L., & Leibovitz, B. (1979). Ascorbic acid and Cancer: a review. Cancer Research, 39, 663-681.
   Dumitrescu, C., Belgun, M., & Olinescu, R. (1993). Effect of vitamin administration on the ratio between the pro- and antioxidative factors. Romanian Journal of Endocrinology, 21, 81-84.
   Kirkegaard, T., & Jäättelä, M. (2009). Lysosomal involvement in cell death and cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Cell Research, 1793(4), 746-754.
   Sakagami, H., & Satoh, K. (1997). Modulating factors of radical intensity and cytotoxic activity of ascorbate (review). Anticancer Research, 17, 3513-3520.
   Benade, L., Howard, T., & Burke, D. (1969). Synergistic killing of Ehlrich ascites carcinoma cells by ascorbate and amino 1,2,4-triazole. Oncology, 23, 33-43.
   Frankenberg-Schwager, M. et al. (2008). The role of non homologous DNA end joining, conservative homologous recombination, and single-strand annealing in the cell cycle-dependent repair of DNA double-strand breaks induced by H(2)O(2) in mammalian cells. Radiation Research, 170, 784-793.
   Hara-Chikuma, M. et al. (2012). Chemokine-dependent T cell migration requires aquaporin-3-mediated hydrogen peroxide uptake. Journal of Experimental Medicine, 209, 1743-1752.
   Riordan, N.H. et al. (1995). Intravenous ascorbate as a tumor cytotoxic chemotherapeutic agent. Medical Hypotheses, 44, 207-213.
   Zeviar, D.D., et al. (2014). The role of mitochondria in cancer and other chronic diseases. Journal of Orthomolecular Medicine, 29(4), 157-166.
   Kang, J.S. et al. (2003). L-ascorbic acid (vitamin C) induces the apoptosis of B16 murine melanoma cells via a caspase-8-independent pathway. Cancer Immunology and Immunotherapies, 52, 693-698.
   Parikh, S. et al. (2009). A modern approach to the treatment of mitochondrial disease, 11(6), 414-430.
   Pandey, K.B., & Rizvi, S.I. (2009). Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease. Oxidative Medicine and Cell Longevity, 2(5), 270-278.
   Kuttan, R., Donnelly, P.V., & Di Ferrante, N. (1981). Collagen treated with (+)-catechin becomes resistant to the action of mammalian collagenase. Experientia, 37, 221-223.
   Menon, L.G., Kuttan, R., & Kuttan, G. (1995). Inhibition of lung metastasis in mice induced by B16F10 melanoma cells by polyphenolic compounds. Cancer Letters, 221-225.
   Cho, E. et al. (2005). Risk factors and individual probabilities of melanoma for whites. Journal of Clinical Oncology, 23, 2669-2675.
   Berwick, M. (2011). Can UV exposure reduce mortality? Cancer Epidemiology and Biomarkers Prevention, 20(4), 582-584.